Criza epileptică este definită ca o apariţie tranzitorie a semnelor şi/sau simptomelor datorate unei activităţi neuronale anormale, excesive sau sincrone în creier. Definiţia propusă de Liga internaţională împotriva epilepsiei (ILAE) necesită o predispunere durabilă spre dezvoltarea crizelor epileptice care nu este provocată de alte maladii. Definiţia deasemenea menţionează necesitatea prezenţei a cel puţin unui episod epileptic, cu toate că majoritatea specialiştilor cer să fie prezente cel puţin două episoade înainte de a eticheta pacientul ca fiind epileptic.
Prevalenţa epilepsiei este înaltă, afectand circa 45 milioane de oameni global, ceea ce reprezintă un risc de 3%. Clasificarea epilepsiei este deosebit de dificilă şi reflectă diversitatea etiologică a diferitor forme de epilepsie. Cea mai acceptată şi mai utilizată clasificare este cea elaborată de ILAE. O clasificare exactă este importantă pentru stabilirea etiologiei, patologiei, temelor de cercetare, tratamentului adecvat şi pentru evaluarea pronosticului pe viitor.
Tratamentul epilepsiei este (sau cel puţin trebuie să fie) strâns legat de cauza care a provocat maladia. În majoritatea cazurilor aceasta rămâne necunoscută şi prin urmare etichetată ca “idiopatică”, cu toate că o bună parte din cazuri (până la o treime) sunt datorate unor factori precipitanţi identificabili. Cauzele cunoscute cele mai frecvente includ accidentele cerebrovasculare ischemice sau hemoragice, traumele, tumorile, infecţiile, maladiile neurodegenerative şi intoxicaţiile. Este important de a identifica aceste cazuri dat fiind că ele pot să nu îndeplinească criteriile diagnostice ale epilepsiei, şi pot beneficia uneori de un tratament specific şi curativ, care se va deosebi de strategiile din cazurile idiopatice.
Acest articol va menţiona tratamentul curent al epilepsiei, inclusiv strategiile suportive şi farmacologice. Vom aprecia pe scurt iniţierea tratamentului şi metodele de selectare a medicaţiei în epilepsie, apoi pentru fiecare formă în parte vom face accent pe un agent farmacologic mai popular. Va urma o analiză a eficienţei si rolului curent al intervenţiilor chirurgicale în tratamentul epilepsiei. Eseul va sfârşi prin a concluziona unde pot ajunge progresele în tratamentul epilepsiei în viitor.
Tratamentul curent al epilepsie idiopatice
- Terapia suportivă
Managementul epilepsiei a devenit un efort multidisciplinar, fiind centrat pe pacient şi holistic în etosul său. Este important de a nu uita de importanţa specialiştilor medicali aliaţi şi a suportului social în epilepsie. Epilepsia nu este doar o maladie fizică, implicaţiile sociale fiind extrem de importante pentru calitatea vieţii pacientului, iar un suport medical multidisciplinar, inclusiv cel psihologic, este binevenit pentru aceşti pacienţi. Măsuri sociale simple, cum ar fi eliberarea de permise gratuite pentru transportul public pacienţilor care nu pot să conducă desinestătător, poate avea un impact favorabil asupra calităţii vieţii acestor oameni.
- Tratamentul farmacologic
Istoria naturală a epilepsiei variază pentru fiecare pacient şi sindrom clinic în parte. Este dificil de a generaliza evoluţia maladiei şi de a prezice un pronostic exact la nivel general. În termeni faramacologici, una din cele mai importante întrebări la care trebuie să răspundem în cadrul tratamentului simptomatic al epilepsiei este “când trebuie să încep tratamentul”. Răspunsul la această întrebare este discutat, însă evidenţele sugerează că după un acces unic neprovocat (şi prin urmare înainte de diagnosticul definitiv de epilepsie), rata de recurenţă fără tratament farmacologic este de 25%. Un studiu randomizat a arătat că tratamentul precoce după un acces unic, afectează şansele pe termen scurt de a nu avea accese repetate, dar nu şi pe cele pe termen lung. Cu toate acestea, riscul celor cu al doilea sau al treilea acces neprovocat de a dezvolta un nou acces este de 75%, prin urmare tratamentul profilactic la aceşti pacienţi este în general justificat. Managementul farmacologic este o intervenţie complexă cu o eficacitate variabilă, care trebuie ajustată pentru fiecare pacient în parte.
În general, medicaţia antiepileptică este efectivă în controlul acceselor în aproximativ 60-70% din cazuri, cu toate că frecvent acest rezultat este atins printr-un proces de durată de încercări şi erori. Alegerea unui medicament de primă linie este un proces complicat dar important. Selectarea iniţială va necesita de la clinician aprecierea atât a pacientului cât şi a dorinţelor acestuia. Monitorizarea terapeutică, a efectelor adverse, teratogenicităţii şi chiar a costului este importantă, însă scopul final de obicei este atingerea unui control efectiv şi rapid al acceselor cu efecte adverse minimale. Studiul randomizat SANAD realizat de Marson et al. a încercat stabilirea medicamentului de primă intenţie pentru epilepsia nou-diagnosticată, cu crize generalizate sau parţiale. Acest studiu a atras multă atenţie, şi în ciuda caracterului său solid a fost subiectul numeroaselor critici, în special pentru lipsa unei clasificări sindromologice şi lipsa metodelor oarbe. Rezultatele, dacă vor fi acceptate, sugerează valproatul de sodiu ca fiind madicamentul de primă intenţie în accesele generalizate, iar lamotrigina în accesele parţiale. De notat că de la debutul studiului au fost introduse trei medicamente antiepileptice noi (levetiracetam, zonisamide şi pregabalin), nici unul din ele nefiind considerate în cadrul studiului.
Epilepsia generalizată idiopatică
Dacă vorbim de intervenţiile farmacologice, medicamentul de primă linie popular în epilepsia generalizată idiopatică la adult este valproatul de sodiu. Eficacitatea acestui preparat a fost descoperită accidental în 1963 când acidul valproic a fost utilizat ca solvent pentru diferiţi compuşi evaluaţi pentru proprietăţile antiepileptogenice pe modelele electrice de epilepsie la şoareci. Mecanismul exact de acţiune a medicamentului nu a fost niciodată explicat pe deplin dar ceea ce se cunoaşte la moment este că el pare să inhibe acţiunea dehidrogenazei semialdehidei succinice, astfel scăzând concentraţia acidului succinic şi anulând inhibarea decarboxilazei acidului L-glutamic (GAD). GAD în acest fel este liberă de a converti acidul L-glutamic în neuromediatorul inhibitor acidul gama-aminobutiric (GABA). Lucrări mai recente au arătat ca el poate acţiona şi prin creşterea concentraţiei neuropeptidului Y în talamus şi lobul temporal şi astfel reducând oscilaţiile epileptiforme. Conceptul unui medicament antiepileptic pur şi simplu crescând factorii inhibitori şi astfel reducând descărcările paroxismale epileptiforme este sigur o simplificare grosolană. Cu toate că valproatul de sodiu este util într-o varietate de forme de epilepsie, inclusiv accesele tonico-clonice, mioclonice şi absenţele, principalele limitări sunt teratogenicitatea sa şi lista largă de efecte adverse. Dintre acestea cele mai frecvente sunt tremorul, trombocitopenia şi creşterea ponderală. Din reacţiile idiosincratice sunt menţionate căderea părului şi afectarea funcţiei hepatice.
Crize parţiale
Lamotrigina reprezintă monoterapia iniţială frecvent aplicată în epilepsia cu crize parţiale, acest lucru fiind susţinut de ghidul NICE. Descoperirea sa în anii ’80 a venit ca urmare a căutării prepratelor antagoniste a acidului folic, dat fiind că această proprietate a fost propusă ca fiind la baza eficacităţii medicamentelor disponibile atunci. Şi cu toate că lamotrigina s-a dovedit a avea un efect foarte slab de inhibiţie a dihidrofolatreductazei, ea s-a dovedit a fi eficace în modelele animale de epilepsie. Modul de acţiune pare să fie legat de stabilizarea membranelor neuronale şi blocarea eliberării glutamatului prin blocarea canalelor de sodiu, cu toate că acest fapt rămâne controversat. Efectele adverse sunt considerabil mai puţine decât în cazul celorlalte preparate antiepileptice, cele mai frecvente fiind cefaleea şi greaţa. Mai rare dar mai grave sunt manifestările cutanate variind de la rash simplu până la eritem multiform şi sindromul Steven-Jhonson.
Absenţele
Absenţele par să difere semnificativ din punct de vedere neurofiziologic de celelalte manifestări epileptice. Există date electrofiziologice evidente care sugerează prezenţa unei oscilaţii neuronale în circuitele talamocorticale la baza procesului. Acest circuit este considerat a avea o importanţă fiziologică în starea de veghe şi conştienţă. Anormalităţile din absenţe pot fi mediate prin hiperexcitarea glutamică şi inhibiţie generată de conexiunile neuronale GABA-ergice. Aceasta se crede a fi explicaţia faptului că preparatele antiepileptice care cresc nivelul GABA provoacă o creştere a propagării undelor de tip spike şi prin urmare precipită accesele de tip absenţă. Medicamentul de primă intenţie în acest caz este etosuximida, fapt confirmat de un studiu recent care a comparat eficacitatea etosuximidei, acidului valproic şi lamotriginei în absenţe la copii. Modul de acţiune a acestui antiepileptic este iarăşi controversat. El este eficient în convulsiile induse de pentilentetrazol la modelele animale şi în mod clasic este considerat a fi un blocator al canalelor de calciu tip T în circuitele talamocorticale. Efectele adverse sunt limitate şi cele mai multe se axează pe reacţiile idiosincratice şi pe potenţialul de a precipita crizele tonico-clonice la unii pacienţi.
Alte tipuri de accese şi sindroame epileptice
Există numeroase alte tipuri de sindroame epileptice şi mai mult de 20 de medicamente antiepileptice licenziate în Marea Britanie. Majoritatea sindroamelor epileptice ale copilăriei au fenotipuri extrem de particulare şi par să cuprindă o gamă variată de patologii aflate la baza acestora. Deasemenea, tratamentul acestor sindroame se deosebeşte semnificativ. Nu este scopul acestui articol de a cuprinde toate detaliile acestor preparate antiepileptice.
Tratamentul chirurgical în epilepsie
Scopul clasic al intervenţiei chirurgicale în epilepsie este eliminarea completă a focarului epileptogen fără careva deficite neurologice. Există metode variate de evaluare a răspunsului clinic aplicate în managementul chirurgical al sindroamelor epileptice. În mod clasic, ca markeri au fost utilizaţi frecvenţa acceselor şi mortalitatea generală , dar cu timpul importanţa morbidităţii şi a calităţii vieţii pacienţilor a devenit tot mai recunoscută. Evaluarea eficacităţii intervenţiei chirurgicale, la fel ca şi în medicaţia entiepileptică, trebuie să ia în consideraţie aceşti factori complecşi.
Intervenţiile chirurgicale se divizează în două grupuri după scopul pe care acestea îl urmăresc: cele efectuate cu scop curativ şi cele realizate ca o procedură paliativă.
Criteriile de selecţie variază de la un centru la altul, dar în general pacienţii sunt consideraţi a fi candidaţi pentru intervenţie chirurgicală atunci când îndeplinesc următoarele criterii:
• Crizele focale cu o leziune indentificabilă la imagistică (în cele mai multe cazuri) care se supune unui abord chirurgical
• Date electrofiziologice suportive, frecvent sub forma EEG clasică sau invazivă.
• Refractar la tratament medicamentos sau efecte adverse intolerabile
• Lipsa contraindicaţiilor pentru operaţie
Intervenţiile curative
Cea mai frecventă şi mai utilizată tehnică chirurgicală în epilepsie este rezecţia anteromedială sau neocorticală localizată din scleroza temporală mezială (MTS). Acestă tehnică reprezintă circa 75% din toate intervenţiile la adult. Extirparea focală a leziunii hipocampale sclerotice unilaterale cu rezecţie anteromedială la pacienţii selectaţi corespunzător are o rată de succes de circa 60-70%. Rezultatele rezecţiei neocorticale sunt mai puţin îmbucurătoare cu o rată de succes de 50% dar cu o rată generală de ameliorare de 85%. Morbiditatea şi mortalitatea chirurgicală este în general mică în acest grup. Rezultatele la un an de zile par să prezică exact rezultatele pe termen lung. Deficitul cel mai frecvent întalnit postoperator este lezarea ansei Meyer cauzând defect de câmp vizual în cadranul superior homonim, ceea ce îl lipseşte pe pacient de posibilitatea de a deţine permis de conducere în Marea Britanie. O îmbunătăţire a localizării leziunii a survenit ca urmare a introducerii electroencefalografiei intracraniale şi a utilizării judicioase a RMN funcţionale în localizarea ariilor limbajului şi altor regiuni cortical importante. În general, în cadrul tehnicilor chirurgicale se observă o tendinţă spre ameliorare şi se speră ca progresele imagistice aşa ca identificarea in vivo a fascicolelor substanţei albe cu ajutorul tractografiei DW vor scădea riscul de afectare a câmpurilor vizuale.
O altă tehnică curativă importantă este înlăturarea formaţiunilor de volum şi displaziilor corticale focale care sunt epileptogene. Este dificil de a interpreta rezultatele în acest grup de pacienţi din cauza unui şir variat de procese patologice, or pronosticul fiind în dependenţă de cauza care se află la bază. Un studiu retrospectiv recent a analizat 120 de cazuri de displazie corticală focală (inclusiv MTS) şi a stabilit că subtipul histologic şi vârsta la debut nu sunt factori de pronostic. Se pare că pacienţii cu tumori neuroepiteliale disembrioplastice (DNET), leziuni cistice şi malformaţii vasculare au o rată de refractaritate cel puţin egală cu cea din MTS.
Operaţiile paliative
La pacienţii cu epilepsie care nu au răspuns la tratament medicamentos şi chirurgical, operaţiile paliative sunt de o importanţă primordială. De rezecţii radicale pot beneficia pacienţii cu epilepsie refractară datorată defectelor vasculare, disfuncţiilor dobândite, malformaţiilor sau tulburărilor de dezvoltare care nu au răspuns la excizia leziunii. Aceste operaţii pot fi destul de radicale şi se pot extinde până la emisferectomie la copii. În sindromul Lennox-Gastaut inciza corpului calos este utilizată cateodată cu efect moderat, cu toate că nici un studiu încă nu a evaluat eficacitatea acestei tehnici. O metodă interesantă de reducere a frecvenţei acceselor este realizarea unei serii de incizii corticale sub pia mater cu scopul de inhibare a depolarizării paroxismale corticale. Eficacitatea acestei tehnici este încă discutată cu toate că s-au raportat rate înalte de succes. Beneficiul aparent al operaţiilor paliative este frecvent interpretat în termeni de reducere a frecvenţei acceselor. Deciziile clinice şi criteriile de selecţie în acest domeniu sunt frecvent dificile, lipsind evidenţele pentru a determina cea mai bună strategie.
Perspective de viitor
- Medicamente noi
După cum s-a menţionat, multe din preparatele antiepileptice licenziate au fost descoperite, cel puţin în parte, ca urmare a unor circumstanţe întâmplătoare. Strategia clasică uzitată în comunitatea ştiinţifică este de a se baza mai puţin pe şansă şi de a încerca şi a creea bazându-se pe raţionamente ştiinţifice. În acest context s-au obţinut câteva succese parţiale. Vigabatrin a fost primul anticonvulsivant “modelat”, şi în ciuda riscului înalt de deficite de câmp vizual şi a potenţialului de dezvoltare a tulburărilor psihiatrice el continuă să joace rolul său în sindromul West, o formă rară şi extrem de severă a epilepsiei infantile. Alte exemple de medicamente noi cu eficacitate variată includ gabapentin, pregabalin, tigabine, topiramate, levetiracetam şi zosinamide.
- Farmacogenomica
Conceptul de medicamente individualizate şi personalizate este unul fundamental în domeniul farmacogenomicii. Balanţa individuală dintre farmacodinamică si farmacokinetică afectează profund eficacitatea şi profilul efectelor adverse pentru fiecare individ în parte. Strategiile de dozare şi schemele de tratament actuale sunt bazate pe conceptul Gaussian de răspuns populaţional. Astfel că apare o nouă ştiinţă prin care devine posibilă ajustarea mult mai precisă a medicamentului pentru fiecare individ în parte. Punctele cheie reprezintă absorbţia medicamentului care poate fi determinată mult mai precis prin tiparea individuală a transportorilor. Unul din exemple este cercetarea curentă a expresiei glicoproteinei P (pgp) care poate determina biodisponibilitatea iniţială a agentului antiepileptic. Distribuţia medicamentului este al doilea principu important al farmacogenomicii, şi cunoaşterea gradului de distribuire aparentă a medicamentului pentru un individ aparte poate contribui la o ajustare mai corectă a dozelor. S-au realizat studii multiple asupra polimorfismului genei ABCB1 şi unele din ele au stabilit un efect clinic semnificativ asupra nivelurilor LCR a antiepilepticelor. Există şi alte arii în care farmacogenetica poate contribui la perfecţionarea tratamentului antiepileptic. Acestea variază de la ajustarea dozelor printr-o înţelegere mai corectă a funcţiilor excretorii până la prezicerea efectelor adverse şi a riscului de teratogenicitate.
Progresele neurochirurgicale
În ultimele două decenii abordul neurochirurgical stereotactic a transformat practica operatorie şi a îmbunătăţit semnificativ rezultatele clinice. Aceste beneficii au survenit în linii mari prin perfecţionarea acurateţei chirurgicale oferită de această tehnică. Realizări analoage includ aplicarea magnetoencefalografiei şi DW tractografiei în tratamentul epilepsiei. Aceste tehnici permit îmbunătăţirea localizării leziunilor şi ceşterea rezoluţiei marginilor rezecţiei cu scopul de eliminare completă a leziunii şi o păstrare mai raţională a cortexului funcţional. Aplicările clinice a acestor tehnici încă mai sunt cercetate, dar progresele necesită a fi realizate cu grijă, dat fiind că au fost deacum relatate unele istorisiri în literatură, precum că bazarea exclusivă pe tehnicile imagistice fără alte metode de investigare au dus la unele rezultate detrimentale. Rolul tractografiei substanţei albe este la moment investigat în cadrul tratamentul chirurgical al epilepsiei. În acelaşi fel, stimularea magnetica transcraniană şi stimularea cerebrală profundă acaparează tot mai mult interes în acest context. Alte tratamente invazive cu beneficii potenţiale revoluţionare includ implantarea ţintită de celule stem, preparate medicamentoase şi chiar virale cu afinitate la focarele epileptice. Doar studiile viitoare vor arăta cât de eficiente vor fi aceste strategii.
Concluzii
În ciuda unei diversităţi aparente a metodelor de tratament disponibile în sindroamele epileptice, totuşi există o proporţie semnificativă de pacienţi care prezintă o morbiditate şi mortalitate inacceptabilă de pe urma acestei maladii. O mai bună înţelegere a neuropatologiei care se află la baza sindoamelor epileptice va conduce la perfecţionarea opţiunilor terapeutice. Vor veni aceste perfecţionări de pe urma dezvoltărilor ştiinţifice raţionale sau de pe urma circumstanţelor întâmplătoare, cum a fost şi cazul în trecut, rămâne doar de văzut. Totuşi, este important ca cei implicaţi în tratamentul epilepsiei şi în dezvoltarea de noi opţiuni terapeutice în acest domeniu să înţeleagă natura individuală a acestei maladii. Noile tratamente trebuie să se axeze nu doar pe reducerea frecvenţei crizelor convulsive, dar şi pe îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.
