Trombofiliile ereditare și sarcina

Trombofiliile ereditare prezinta un determinism major in aparitia avortului spontan; probabil contributia factorilor trombofilici se ridica la cel putin 40-50% din cazurile de avort spontan recurent sau nu, idiopatic. Factorul V Leiden si mutatia Protrombinei sunt cauzele cele mai frecvente de trombofilie ereditara . Aceste mutatii in stare homozigota asociate cu  o fibrinoliza imperfecta sunt factori de risc in aparitia trombozelor, inclusiv placentare. Mutatiile MTHFR C677T si A1298C, in special in stare homozigota, se asociaza cu cresterea homocisteinei; homocisteina la randul ei are efect trombogen si toxic direct asupra placentei si a embrionului/fatului. Panelul acesta de  mutatii : Factor V Leiden, mutatia Protrombinei, PAI-1 4G/5G, Factor XIII Val34Leu, MTHFR C677T si A1298C ofera o buna evaluare a trombofiliilor ereditare cele mai frecvente si importante.

Pe parcursul sarcinii se poate administra medicatia prevazuta de medicul specialist, acestea avand risc mic asupra fatului, mamei si in general asupra sarcinii. Efectul mutatiilor MTHFR C677T si A1298C poate fi contracarat cu succes cu acid folic administrat preconceptional si pe parcursul sarcinii. Deoarece aceste mutatii predispun la diverse tromboze venoase si arteriale, se indica testarea lor, in special la rudele de gradul I ale pacientei la care s-au pus in evidenta asemenea mutatii.

Laboratoarele din Romania testeaza pentru genele din ciclul metilarii doar mutatiile genei MTHFR de tip A1298C si MTHFR de tip C677T.

Avantajele testarii genetice in Romania sunt:

  • laborator cunoscut in Romania
  • raportul de rezultate disponibil in limba romana, direct
  • testare la recomandarea unui medic clinician care monitorizeaza evolutia pacientului

Dezavantajele sunt:

  • diagnostic genetic doar pentru 2 mutatii ale MTHFR, pentru un diagnostic complet fiind necesare si restul de gene implicate

Ce inseamna MTHFR? Atat gena, cat si proteina cu functie enzimatica care este sintetizata pe baza ei, se numesc MTHFR sau Metilen-Tetra-Hidro-Folat-Reductaza, cu locatie citogenetica pe cromozomul 1.

Polimorfismul MTHFR C677T se refera la substitutia citozinei (C) cu timina (T) in pozitia 677 din regiunea genei MTHFR din lantul ADN.

Prezenta nucleotidului  de tip citozina este cunoscuta ca varianta normala sau wild-type a genei intrucat majoritatea populatiei are aceasta varianta. Prezenta nucleotidului  de tip timina este cunoscuta ca varianta mutanta a genei.

Intrucat este modificat (inlocuit) un singur nucleotid, aceaste mutatie sau varianta se mai numeste si SNP (single nucleotide polymorphism).

O persoana poate prezenta mutatia MTHFR de tip C677T :

  • o singura mutatie pe un singur cromozom, mostenita de la un singur parinte – persoana heterozigota(o gena normala si una mutanta)
  • doua mutatii, pe ambii cromozomi, dubla mutatie, mostenite de la ambii parinti  –  persoana homozigota(ambele gene mutante).

Daca in cazul mutatiei heterozigote, sansa ca una din gene sa fie “citita” si pe baza ei sa se faca sinteza de enzima corespunzatoare este de 50%, in cazul mutatiei homozigote organismul nu va avea la dispozitie decat gene mutante, iar efectul clinic va fi 100%, neputand fi compensat.

Capacitatea functionala a enzimei MTHFR scade in functie de numarul mutatiilor 677 si de asocierea cu mutatia 1298:

  1. MTHFR C677T heterozigota (677 CT), identificata pe buletine de analiza +/-, este prezenta mutatiei doar pe un cromozom, persoana a mostenit o alela mutanta de la un parinte si o alela normala de la celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 30-40%, persoana avand o capacitate reziduala de 60-70%.
  2. MTHFR C677T homozigota (677 TT), identificata pe buletine de analiza +/+, este prezenta mutatiei pe ambii cromozomi adica persoana a mostenit cate o alela mutanta de la fiecare parinte. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 70%, persoana avand o capacitate reziduala de 30%.
  3. MTHFR heterozigot compus C677T si A1298C (677 CT & 1298 AC) este prezenta mutatiei 677 pe un cromozom si a mutatiei 1298 pe celalalt. Determina o scadere a functiei enzimatice cu 50-60%, persoana avand o capacitate reziduala de 40-50%. Este cea mai grava situatie, cu scaderea marcata a functiei MTHFR in ambele reactii mediate de aceasta.

Ca diagnostic de familie, este important ca ambii parinti sa fie testati pentru prezenta mutatiilor MTHFR, intrucat aceste mutatii sunt frecvente in populatie, iar in cazul heterozigotiei pentru ambii parinti, sansele pentru copii de a mosteni alela mutanta sunt de 25%  normal, 50% heterozigot si 25% homozigot.

Enzima MTHFR este implicata in doua reactii esentiale pentru dezvoltarea si functionarea normala a organismului:

  • reactia forward cu sinteza de metilfolat (5-MTHF) – afectata in special de mutatia C667T
  • reactia backward cu sinteza de tetrahidrobiopterina – afectata in special de mutatia A1298C.

Metilfolatul este forma activa biologic de folat, este principala forma de folat circulant, trece bariera hemato-encefalica,  se cupleaza la receptorii celulari si are efect metabolic celular.

Pentru sinteza de metilfolat este obligatoriu ca TOATE aceste reactii sa functioneze normal, este obligatorie absenta de mutatii genetice pentru oricare din enzimele implicate, dar se stie ca numai pentru enzima MTHFR aproximativ 60% din populatia caucaziana are prezenta mutatia MTHFR 677 hetero+homo zigot.

Per ansamblu, cauzele de scadere a concentratiei serice si intracelulare de metilfolat sunt:

  1. prezenta de mutatii homo/hetero zigote pe una sau mai multe din genele implicate in lungul sir de reactii care duc la sinteza metilfolat:
    • cea mai cunoscuta e MTHFR 677 sau
    • un cumul de mutatii pe aceste gene
  2. prezenta de inhibitori pe receptorii de folat:
    • de precizat ca acidul folic nemetabolizat (UMFA) actioneaza competitiv pe receptorii pentru folat, avand o capacitate de cuplare mai mare decat metilfolatul pe receptori. De aceea administrarea de acid folic la purtatorii de MTHFR 677 este contraindicata, neputand face reactie de de cuplare pe receptorii celulari cu efect clinic
  3. prezenta de inhibitori pe enzimele implicate
    • acidul folic
    • dihidrofolat
  4. scaderea aportului alimentar de folati (legume verzi nepreparate termic, fasole, linte, etc)
  5. scaderea concentratiei de cofactori: deficienta nutritionala de vitamine (B2, B3).
  6. administrarea de medicamente care scad nivelul de folat
    • metotrexat (antagonist de folat)
    • anti-inflamatoare non-steroidiene: ibuprofen (inhibitor competitiv)
    • contraceptivele orale scad nivelul de folat
    • colestiramina (efect de cuplare cu colesterolul, vitamine liposolubile A, D, K si folat in intestin)
    • anti-epileptice (antagonisti de folat): carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina si acid valproic
    • medicamentele care contin sulf si inhiba dihaidrofolatreductaza (sulfametoxazol, sulfasalazina)
    • antagonistii de receptor H2 din celulele gastrice vor determina scaderea absorbtiei de folat (cimetidina, ranitidina etc.) prin cresterea pH-ului gastric peste nivelul de 5.5-6 (nivel optim absorbtie folat)

Este important de notat ca mutatia MTHFR 677 poate sa NU aiba simtomatologie clinica.. Mutatia MTHFR 677 poate fi asociata cu urmatoarele simptome si conditii medicale

  • accident vascular cerebral
  • infarct miocardic
  • hiperhomocisteinemia
  • ateroscleroza
  • toxicitate indusa de metotrexat
  • toxicitate indusa de oxid nitric
  • defecte de tub neural
  • pre-eclampsie
  • tromboze vasculare
  • tromboflebita periferica
  • tromboembolism pulmonar
  • avorturi spontane recurente
  • spina bifida
  • anencefalie
  • sindrom Down

 

In cazul mutatiei homozigote MTHFR 677, cresterea nivelului de homocisteina este corelat cu patologie cardiovasculara, fenomene trombotice, accidente vasculare cerebrale, tromboze placentare, avort etc.

Se spune de atatea ori ca “este mai bine sa previi decat sa tratezi”, iar cunoasterea mutatiilor genetice proprii, impreuna cu  cunoasterea efectului clinic al respectivelor mutatii, ofera exact informatia de baza pentru a realiza cea mai eficienta preventie personalizata si cel mai eficient tratament personalizat.

Necunoasterea si netratarea mutatiilor genetice cu efecte clinice majore poate avea ca efect, in timp, impreuna cu alti factori de risc cumulati, cu alte patologii cumulate, cu varsta, o exprimare clinica biologica, cu simptomatologie variata, in functie de persoana.

Leave a reply